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【香港肿瘤科张医生】肝癌治疗最新资讯分享

发表于 2019-04-29

肝癌治疗

大家好,很高兴今天能邀请到香港综合肿瘤中心张宽耀医生给我们带来【晚期肝癌不绝望】的主题讲座。

肝癌治疗

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今天的安排会有点特别,先由张医生用粤语给我们讲,再由助手翻译成普通话转述至群里。

根据世界卫生组织在2015年发布的数据显示,全球肝癌患者有超过一半在中国,每年肝癌新症有85万在中国,且新症死亡率也相对很高,这种情况在中国也如此。

肝癌治疗 

肝癌分原发性肝癌和转移性肝癌,原发性肝癌是表示病灶原发位置在肝部,转移性肝癌则是指肿瘤原发位置不是肝脏,可能在大肠、肺部的肿瘤转移至肝脏,肿瘤在生长过程中不断扩散转移至肝脏。

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原发性肝癌也分为两种:肝细胞癌和胆管癌。肝细胞癌占肝癌的80%,且分为单瘤和多瘤。胆管癌基本发生在胆管位置的一种肝癌,因为胆管负责将肝脏分泌的胆汁输送至胆管,是连接肝脏和胆囊的。在这个位置出现肿瘤,多数时候治疗方法是采用手术治疗,如果手术治疗治疗不能用,只能选择其他消融。万一扩散至其他部位,我们需要采用系统性的治疗,比如药物控制。而药物治疗胆管癌时,治疗药物与肝细胞癌治疗的药物会不同。

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无论香港还是内地,肝癌的成因主要是乙型肝炎和丙型肝炎,慢性乙型肝炎患上肝癌的风险比一般人高出100倍,虽然慢性丙型肝炎携带者患上肝癌不比乙型肝炎携带者患肝癌常见,但丙型肝炎携带者比一般人患上肝癌的风险更是高出150倍。每4-5个乙型肝炎(或丙型肝炎)携带者就有一个会患上肝癌。

肝癌的另一个成因是肝硬化,大部分的肝硬化都是乙型肝炎感染所致;另外一个肝硬化成因是慢性酒精中毒或脂肪肝。在中国比较常见的是黄曲霉毒素,因为这种毒素常见于发霉的花生、大豆等人群比较容易接触的食物中。可以从上图中看出代谢症的症状,以及环境中长期摄入有害化学物质PVC,这类人群也比一般人群患肝癌风险更高。

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那是什么原因出现乙型肝炎呢?大约80%的肝癌个案都是由乙型肝炎所致,但是通过血液检测是可以确定是否感染乙型肝炎病毒,不过有些人群已经接种乙型肝炎预防疫苗,但未接种疫苗人群就算体内已经产生抗体,一旦免疫系统薄弱时还是可能感染乙型肝炎病毒。因而还未接种乙型肝炎疫苗、且未感染乙型肝炎病毒的人群应尽早接种疫苗预防。

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到底怎样治疗肝癌?治疗肝癌常见有五种手段。

一、手术切除:一般两成患者才能接受手术切除,2叶肝脏最多只能切除1叶,但这也需要看患者肝功能是否良好,若患者肝功能状态不太好,也是不能选择手术切除肿瘤治疗。

二、消融治疗:早期肝癌患者肿瘤小于3CM患者是可以选择消融治疗肝癌,但每次接受消融手术只能消除肿瘤中心的癌细胞,肿瘤中心以外的部位只能经过电脑扫描定期关注疗效。

三、肝动脉化学栓塞术(TACE):肝癌患者两叶肝均有肿瘤,但是没有转移至其他器官可以适用,但也还是有两个前提,肿瘤大于5CM不能接受消融治疗,以及肝功能状态理想,或是患者肝门静脉堵塞也是不可以用此疗法。

四、放射栓塞(Y-90):患者肝癌肿瘤大于8CM,或是肝门静脉有栓塞。

五、标靶治疗:肝癌患者肿瘤已经扩散没办法再用上述4种方法的任一方法治疗,则必须选择标靶治疗。为什么不能用化疗?化疗效果显示只有10%的患者有反应,因此对于扩散性肝癌患者,全球标准是标靶治疗。其中一款标靶治疗则是索拉菲尼,因为一直有数据证明使用索拉菲尼治疗扩散肝癌患者是可以延长他们的生存率。

肝癌治疗

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刚才提到系统治疗(标靶治疗方面),上述图中是一项研究结果,比较的是乐伐替尼(仑伐替尼)和索拉菲尼用于第三期肝癌患者治疗的一个临床结果。一线治疗方面使用索拉菲尼效果又是如何?

索拉菲尼一直是肝癌一线用药,在过去十年都没有其他新药出现,直到最近才出现的乐伐替尼(口服多激酶抑制剂)。主要抑制VEGF、FGF、PDGF、RET、KIT受体,简单来说乐伐替尼可以抑制比较多靶点,因此在晚期肝癌患者中都显示出比较好的抗肿瘤效果。

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这款新药它在临床试验的而结果如何?

张医生为大家介绍一下第3期全球随机研究的方案。首先在选择参与临床研究的患者方面看,选择的均是不可以再接受手术切除的患者,但这一类病人的肝功能状态一定要良好,以及Child-Pugh分级标准一定要是A……这类条件下才可以参与此次临床研究。这个临床研究会区分东、西方人,而且也会区分病人体重。为何要分体重研究?主要是因为乐伐替尼分8mg和12mg与索拉菲尼去做比较。从上图的最右侧蓝色部分可以看出,这两种药物主要比较的就是用药后患者的无进展生存期,疾病进展的时间(TTP,患者用药多久后才会有进展),ORR(客观缓解率),患者生活质量……这些就主要是这项临床研究的设计。

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从“患者特征(一)”这张图可以看出平均分配参加临床研究的患者,一半是使用乐伐替尼,另一半是使用索拉菲尼,值得一提的是,在这项研究里会区分中国大陆与中国台湾患者。

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他们究竟是乙肝、丙肝、酒精肝哪种引起的?上面“患者特征(二)”都平均分配,不过有一点需要提的是,在华人里,可以注意到患者里华人的基线AFP水平中位数,使用索拉菲尼的患者较低。

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关于研究结果分析,大家最关注的应该是在华人里,可以看到途中黄色(乐伐替尼)和蓝色(索拉菲尼)的线,浅黄色乐伐替尼使用者的生存期较蓝色索拉菲尼使用者的生存期长5个多月

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在这张图里红色圈起来的部分显示,乙肝病毒引发的肝癌患者使用乐伐替尼相比较索拉菲尼效果更好。

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对于患者而言,病情不恶化生存期更重要,从上图可以看出使用乐伐替尼的患者比使用索拉菲尼的患者,对于药物反应更好。很明显乐伐替尼的患者无进展生存期是7个月,比索拉菲尼的3个月久4个月。

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而在总人群中无进展生存风险比较里,图中大部分红点都偏向我们的左边,这个代表患者总人群在使用乐伐替尼在无进展生存期反应比索拉菲尼好。

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从无进展生存期的角度,把焦点放在华人患者的效果方面,从这图里可以看见很清晰效果:黄色乐伐替尼的反应比索拉菲尼要好,可以看见无进展生存期中位数多近6个月。

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上图可以看出无进展生存期在不同患者中表现差异明显,其中使用乐伐替尼患者的红点均在左手边,可以看出效果明显优于索拉菲尼使用者。但在丙肝病毒的肝癌患者中,还是有所区别,在华人患者里,丙肝病毒携带的肝癌患者较少,因此上述数据中这一块不做参考。

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另外,病人在服药以后要尽量拖长未病变的时间,因此上图在总人群疾病进展的分析,服用乐伐替尼的中位疾病进展时间是将近9个月,多于索拉菲尼的3.7个月。

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焦点放在华人患者疾病进展效果分析乐伐替尼优于索拉菲尼(中位数多7个月)。

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使用乐伐替尼的患者反映比索拉菲尼患者更好。

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病人在使用两种药物的总体反应率可以从上图看出,红色圈出是明显对比数据展示。

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从上图黄色部分可以更直观看出使用乐伐替尼的患者效果更好,蓝色是索拉菲尼使用效果展示。

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上图表格表示的参与临床研究的患者,需要知道他们到底是否能承受使用不同药物剂量,上图中两组患者不论是使用乐伐替尼还是索拉菲尼,他们都能承受所给到的药物剂量,而不需要重新调整药物剂量。

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乐伐替尼已经获批用于一线治疗不可切除性肝细胞癌患者,卡博替尼用于肝癌晚期的二线治疗。首先介绍乐伐替尼一线用药。

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上图是比较乐伐替尼于卡博替尼的靶点,可以看见除了VEGFR和RET,这两种药物的靶点均不同,表明这两种药物机理不相同。

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上图展示的是两种药物在临床研究中的不同设计,首先用药次序上的差别,在乐伐替尼一线用药失败后才选择二线卡博替尼,其次在临床试验中比对的药物也有差别,乐伐替尼比对的是索拉菲尼,而卡博替尼则是比对安慰剂。

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这张图比较的两个临床研究的一线数据,可以看出,患者使用卡博替尼的多是已经扩散的患者。

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两种药物疗效对比,可以看出整体反应率乐伐替尼40.6%优于卡博替尼4.0%

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两种药物安全性对比,可以看出手足综合症中不足事件乐伐替尼3%少于卡博替尼的17%。

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看完临床数据,我们一起来看下实际案例。57岁男性携带乙型肝炎病毒患者,在2017年3月发现自己肝功能变差,之后肝脏被验出有五粒肿瘤,在医生给出索拉菲尼治疗后没有很明显效果,患者被建议停止抗癌治疗。但患者并未放弃治疗,陆续寻找新的治疗方案后,医生给患者开了乐伐替尼作为治疗方案,用药后的患者胃口变好而且体重逐渐上升。

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高血压是乐伐替尼使用中最常见的副作用,每天需要保持喝足够多的水,呕吐也是可能发生的副作用,但并不是很常见,实在是难受可以让医生开止痛药或少食多餐。

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出现紧急情况如何处理可以从这种图中看出,紧急状况出现应该第一时间去急诊室找主治医生处理,而并非自己处理。

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图中第二栏Dose reductions due to Related TEAEs数据表示,使用卡博替尼的患者需要调整药物剂量占总人群的62%,这种情况使用乐伐替尼的只有37%,但使用乐伐替尼的患者中有9%的患者需要停药。可以从这张图得出一个结论:患者使用卡博替尼的毒性较高,因此患者使用后需要减低剂量或停药。

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