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【香港肿瘤科郭药师】NTRK和PD-L1,肿瘤治疗的良策?

发表于 2019-03-12

NTRK和PD-L1

我们今晚会分享NTRKPD-L1治疗肿瘤的方法,现在有很多人会聊到针对NTRK融合基因的广谱药,以及PD-L1免疫疗法。比较多人就会想要了解这二者的区别。

NTRK和PD-L1

今天主要讲解NTRKPD-L1分别是什么,以及检测基因突变的方法有哪些,以及会聊到这个技术检测之后,如何根据结果用药和疗效如何。

 NTRK和PD-L1

首先我们讲一下NTRK是什么?NTRK是一个基因融合,基因正常情况下是23对。NTRK基因如果与其他不相关的基因融合,会形成一个不正常的基因,这个不正常基因会导致肿瘤细胞产生,这会致使肿瘤细胞不断生长存活,NTRK基因即是肿瘤细胞不断生长存活的原因。

 NTRK和PD-L1

基因错了之后会引发Trk receptor受体变化,不断引起这个细胞生长,在细胞上的受体会受到一个不断生长的信号,所以会有癌症的出现,肿瘤的生长主要是因为基因突变。

NTRK和PD-L1

上图就是细解NTRK基因如何构成Trk receptor,每一个细胞上的受体都由许多蛋白质构成,有基因突变会造成蛋白质的不正常表现,使受体不断生长。

NTRK和PD-L1

现在解析为什么NTRK基因突变是一个广谱的现象。NTRK基因突变会长成一个肿瘤在身体不同部位表现。上图显示的是成人与小孩在身体不同部位的表现,红色是发生比较多,蓝色与绿色是发生比较少。所以NTRK基因突变会在成人和小孩身体的不同部位均有所表现。

但是,红色比例较少,小孩红色比较多,可以看出小孩更容易发现NTRK基因突变。但是成人比较常见的肠胃癌、胰腺癌不是能很常找到NTRK突变。如果需要接受NTRK突变治疗,是需要找到这个突变发生的地方,所以也没有很多癌症可以用到这个方案的治疗。

NTRK和PD-L1

上图也是NTRK基因融合发生率有多常见在不同身体部位,小孩与成年人也不同。从上图可以看出常见的肿瘤并没有很常见的发现NTRK基因融合。

NTRK和PD-L1

用什么方法检查到NTRK基因融合?从上图的B图发现,FISH荧光原位杂交显示红色和黄色发光部位即是基因突变处;C图中RT-PCR是另一种检查方法,但是敏感度不如NGS,临床上NGS的应用更多,因为NGS可以发现更小的基因突变。

临床中NGS运用越来越多,可找到更少见的基因突变。比如说肺癌中乳腺癌的基因突变也可通过NGS找出,所以有了NGS技术之后,能够发现的基因突变更加的全面。

NTRK和PD-L1

一些检查可以指导用药,比如找到基因突变指导靶向用药,这是比较常见的一个方法。如果是PD-1免疫治疗,临床使用需要看肿瘤类型和癌症的阶段。比如肺癌一线二线都可以用,但是三阴性乳癌,只有在最后一个阶段免疫治疗配合一些靶向药才可以用,所以说PD-1免疫治疗是需要看癌症的肿瘤以及癌症的阶段。

就算是肺癌,也是需要看肿瘤的PD-L1的表达率是否适合。如果没有很多临床数据支持,也是需要看肿瘤的PD-L1表达率来确定最后是否可以用免疫治疗。

卫星不稳定性也是确定肿瘤对PD-1有反应的一个方法,卫星不稳定性是指肿瘤基因不稳定可能出现突变,从而针对用PD-L1药,这是很有效的一种方式。

所以确定是否用PD-L1免疫治疗或者药物,需要考量的条件比较多,不是每个病人都用同种方案或用同一种免疫治疗药物都可以治疗。

现在有很多不同的临床试验表示,在不同情况下,免疫治疗的用法亦不一样,例如肺癌的第一线治疗要根据PD-L1的表达,决定是否要配合化疗;肠癌治疗也要根据卫星不稳定性和之前的治疗用药,决定是否可以利用免疫治疗。

有时候PD-1药物能用可能会对病人比较好,但有时候化疗或者靶向药对患者更好,比如患者有NTRK基因突变,会推荐使用larotrectinib而不是PD-1药物。

有时候反而会建议靶向药或者化疗对肿瘤的效果更好,比如说很多情况下乳腺癌化疗比较多,一线治疗多是选择化疗。主要是因为有很多研究数据比较多,显示化疗效果更好,比较有把握了解患者情况,其他药疗效不是很有把握,所以医生在治疗方案选择是会更加倾向于传统的化疗,而不是免疫治疗。

NTRK和PD-L1

比如Pembrolizumab(帕博利珠单抗)在美国FDA批准的适应症是黑色素瘤、非小细胞肺癌,就算是非小细胞肺癌在很多不同情况下的使用也是不相同,比如说一线治疗单用PembrolizumabPD-L1表达大于50%一线治疗可以用;如果是联合治疗,不需要知道PD-L1表达率,免疫加靶向药就可以;也有其他用法,如二线治疗用PembrolizumabPD-L1表达大于1%既可以用;淋巴癌头颈癌尿路上皮癌也是可以考虑用这款药。

但是这只是美国FDA批准的适应症,如果其他患者的情况不属于FDA批准的情况,没有适合的药物用,医生也会根据前期临床的一些研究数据,且对患者的情况改善几率很高,医生也会选择给患者使用免疫疗法。

NTRK和PD-L1

也有其他情况下可以使用Pembrolizumab(帕博利珠单抗),比如高度微卫星不稳定性实体瘤,也是会根据实际情况使用Pembrolizumab(帕博利珠单抗),这就不属于试验研究跟进研究的情况用药。

所以,现在不只是针对NTRK基因融合药物是广谱药,其实免疫疗法也在一定意义上属于‘广谱’可以用的药物,在不同临床情况使用药理也不尽相同。

因此重点需要了解患者的临床状态,才会确定肿瘤该用什么方案治疗。

NTRK和PD-L1

确定某一种药或者某一种检查,在不同情况下的选择也有差异。

一个肿瘤的整体PD-L1的表达率也会有差异,肿瘤不同部位的切片PD-L1表达率会存在差异。比如说手,指甲、皮肤的切片就存在差异。因此,会根据肿瘤不同部位切片的PD-L1表达率的综合分析该种方案的可行性。

NTRK和PD-L1

就算是PD-L1表达率的检测方法也存在差异,很多情况下PD-L1表达率有不同的试验机器,存在于不同药厂的试验机器的检测结果会有差异,需要综合分析。

NTRK和PD-L1

确定用药的考虑因素除了用免疫治疗需要看PD-L1表达率、Larotrectinib需要看NTRK基因融合,微卫星不稳定性也是需要考虑的一种。微卫星不稳定性指一般细胞都会有一个错配修复功能,在细胞复制的过程中,如发现有错误的蛋白形成,修复基因则会作出修正。

但是有一些肿瘤细胞会失去错配修复功能,把错误的基因不断复制,致使错的基因一直生长,这就是肿瘤形成的其中一个原因。微卫星不稳定性会导致错误基因不断生长,慢慢形成肿瘤细胞,最终演变成肿瘤。

NTRK和PD-L1

但是,为什么用PD-1药物去引导微卫星不稳定性细胞去杀肿瘤细胞?因为微卫星不稳定性细胞会引起大量的异元抗原,。令肿瘤细胞更易被免疫细胞认出,对PD-1抑制剂的反应更敏感。

NTRK和PD-L1

广谱药物为什么会在不同的症状可以用?实验室的研究对象比较单一,而现实情况可能出现更多更复杂的情况,因此有很多在实验室看到的效果,在临床不一定看得到结果,所以也需要根据不同的临床状况而定,这也就是为什么实验室研究的结果不会直接反馈到临床应用的主要原因。

NTRK和PD-L1

以上图为例,我们可以分析下帕博利珠单抗在转移性非小细胞肺癌的使用情况。在临床试验的时候,我们需要确定患者是属于那种情况,比如已经使用过含铂类化疗药物的患者,如果相比于多西他赛患者的PD-L1表达率多余1%,患者使用帕博利珠单抗单药方案的治疗效果反应存活率(OS)有提升,那就证明免疫治疗效果更好。

或者PD-L1的表达比较高或者已经转移的第二线治疗,已经不看PD-L1表达的状况,医生也会测定PD-L1的表达情况,临床试验会监控某一批患者用完这批药的效果,再去分析用另一种药的反应。

NTRK和PD-L1

上图是Pembrolizumab的一些临床结果,比如Keynote-024,如果患者在没有EGFR突变或者ALK突变的情况下,PD-L1表达率比较高的情况下,会比较PD-1和化疗在疗效和安全性上有什么差别。一般看疗效会根据总体存活率和没有转移的存活率,安全数据主要看副作用,病人血液副作用、感染,或者其他的一些感染副作用。另外一个临床检查,分析的是帕博利珠单抗一线治疗PD-L1表达阳性多于1%的效果会是一个什么情况。

NTRK和PD-L1

上图为临床实验分组情况,一般会看患者的具体情况才会入组,现在要确定的是患者之前未接受任何治疗的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者,鳞癌与非鳞癌都会接纳入组,而且PD-L1的表达率至少有1%。并且没有EGFR突变或ALK突变,患者的状态是处于还能走动、不需要卧床,病情处于同一阶段的患者会随机分组,一部分使用化疗药、一部分使用免疫治疗。

NTRK和PD-L1

一般分组之后会分析两组患者的年龄、性别、PD-L1的表达差异,可以从上图看出,两组并无明显差异。

NTRK和PD-L1

这个图展示的是研究结果,黄色、蓝色线分别展示的是总体存活率(OS)。蓝色是接受帕博利珠单抗治疗的分组,黄色为接受化疗的分组。可以从上图的两条线的趋势走向看出(蓝色)免疫治疗的存活率更好,这个可以看出这个在统计学上的分别明显与否。因此,可以看出免疫治疗比化疗的效果更好,在存活率上表现更佳。

NTRK和PD-L1

上图是分析PD-L1表达率大于50%,可以看出表达率越高,两种治疗方式的分别更加明显,可以看出PD-L1表达率越高免疫治疗越敏感。因此,在具体治疗上要分析患者的肿瘤类型或到肿瘤哪个阶段,肿瘤是一线、二线或是三线治疗用药,如果是一样再看PD-L1的表达,即可以看出免疫治疗对患者的效果如何。

NTRK和PD-L1

接下里我们说回NTRK抑制剂的临床数据,这也是广谱的一种药。

NTRK和PD-L1

目前美国FDA批准的NTRK抑制剂已经有LarotrectinibLOXO-101),主要针对有TRK基因突变的靶向药。2014年开始的第一次研究显示,在儿科实体瘤有效果。20153月,第一位患有TRK融合的患者(软组织肉瘤伴肺癌转移),接受Larotrectinib显示新结果。

NTRK和PD-L1

可以从图中看出广谱药在很多肿瘤有效果,例如肠癌、肺癌,但是TRK融合发生在常见癌症的机会不大,相反,TRK融合较常发生在一些较为罕见的癌症,如上图排行第一的唾液腺癌。

NTRK和PD-L1

在常见肿瘤中,这种突变不是很常见。如果有NTRK突变使用Larotrectinib的反应率很好,使用后肿瘤变小或者完全不见的概率是有80%,其实根据这个效果,医生会根据患者的情况分析用药方案。

NTRK和PD-L1

不是每个病人都有这个基因突变,没有NTRK突变这种药物就无用,常见的癌症并没有很常见这种基因突变,所以医生需要考虑患者的病情才选择最终是否用药。现在医生去药厂申请用药,需要提供患者的基因报告,如果患者有NTRK基因突变才可以判断使用Larotrectinib的用药效果,才可以从药厂这边取得这款药。中间虚线表示肿瘤原本的大小,用药后肿瘤变小途中的彩色柱状图则是向下展示,变大则是向上,可以看出80%的情况下都是有效,条柱的不同颜色代表。

NTRK和PD-L1

上图展示的是患者用药后多久出现效果,取的有效果后的一个中位数(1.8个月)(100位第50个患者),多于8成的患者对此药有反应。一年之后71%的患者有持续反应,55%的患者肿瘤没有继续变大。

NTRK和PD-L1

上图展示的就是分泌性乳腺癌患者伴有ETV6-NTRK3融合,在用药后的肿瘤变化情况。可以看出用药的情况每个人的反应时间存在一个差异性,快的情况下20天就已经展现效果。

NTRK和PD-L1

药物是否有效果还会根据药物的副作用来分析。Larotrectinib的副作用与常见临床治疗药物的副作用类似,疲倦、恶心、头晕等并不是很危险的副作用,上图表格中Grade1Grade2表示的就是副作用等级,比如疲倦的程度有差异(累到不能下床走动)。因此,Grade3最严重的副作用的情况相对比较少,药物在临床治疗中的看得见的副作用并不是很严重。因此可以看出Larotrectinib的效果比较理想,副作用较小。

广谱性需要看患者是否有该种基因突变,或者免疫治疗需要看肿瘤的期数、PD-L1表达率,医生才可以做出临床治疗方案的确定。因此,这也是患者在得知某种肿瘤有更好的治疗方案,使用之前必须要见医生的主要原因。

单药治疗或者加上其他药物同时使用时,医生也是需要看临床的具体情况,需要根据患者的情况针对性选择治疗方案。

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