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全球逐鹿,研发竞速|癌症免疫治疗的新靶点出现

发表于 2020-01-19

在过去的几年里,PD-1抑制剂作为在学术界、在癌友圈声名鹊起的抗癌明星,饱受关注。由此引发的免疫检查点调控的药物研发也日趋火爆,除PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3等已迅速上市并持续进行临床研究的成熟免疫抑制剂外,TIM-3抗体因其在PD-1药物耐药动物T细胞中的高表达结果,逐渐进入临床及研发视野,成为新的前沿关注靶点。

 

TIM-3抗体是何方神圣

 

TIM-3 (T-cell immunoglobulin-3)T细胞免疫球蛋白粘液素3在2002年第一次被发现,在免疫系统中起到免疫调控及抑制作用,与细胞凋亡息息相关。TIM-3会选择性的部分表达在T辅助细胞、T调控细胞、树突细胞、单核细胞、肥大细胞及NK细胞上,其在肿瘤细胞如黑色素瘤、胃癌、B细胞淋巴瘤等中也多有表达。

 

TIM-3有多种配体,与其他免疫检查点分子不同的是,TIM-3并非在所有T细胞激活后得以上调(促进表达),其仅在CD4+辅助T细胞1和CD8+细胞毒性T细胞中上调,参与协同抑制作用。

 

TIM-3通过与其配体Galectin-9结合后激活,从而直接或间接促进外周免疫耐受,抑制机体的抗肿瘤免疫。临床前研究表明,在TIM-3高表达的癌症疾病当中,TIM-3加强后的表达与疾病发展以及降低的生存率息息相关。TIM-3抗体就是通过抑制TIM-3表达实现免疫治疗抗癌作用。

 

TIM-3抑制剂如何实现肿瘤抑制?

 

TIM-3作为重要的免疫调控因子,其免疫调节具有多样性,TIM-3参与Th1和Th17细胞的凋亡、CD8+T细胞的耗竭、并促进Treg细胞核MDSC大量的扩增,其存在不利于集体的抗肿瘤免疫,阻断TIM-3信号通路或联合处理其他协同刺激信号可有效抑制肿瘤生长。

 

但目前对TIM3免疫调节的机制研究仍不全面,对其调控因子及下游信号通路仍需进一步深入。TIM-3作为与PD-1、CTLA-4相似的分子,已成为免疫治疗肿瘤的新靶点分子,对肿瘤患者临床治疗势必起到新的推动作用。

 

TIM-3抑制剂的研发进展如何?

 

到目前为止,关于TIM-3抗体的研发还处在早期临床阶段。由诺华制药(Novartis)研发的MGB453已进入临床安全性及疗效试验,来自美国沃尔瑟姆(TESARO)的TSR-022也已进入人类试验有效性评估阶段,相关文献报道其主要方向将放在与PD-1抗体联合治疗的临床疗效。

 

国产原研药在TIM-3靶点上也同样不甘落后,2019年4月3日,恒瑞医药登记启动SHR-1702单药研发项目,并开展联合PD-1抗体治疗晚期实体瘤的I期药动学和药效学研究。恒瑞医药该项研究的主要目的是确定SHR-1702单药或联合卡瑞利珠单抗在晚期实体瘤受试者中的剂量限制性毒性(DLT)与最大耐受剂量(MTD)。

 

目前全球尚无TIM3靶点相关药品获批上市,在研项目19个,最快的原研项目仍尚处于II期临床阶段,其中中国在研企业多达6家。各大制药企业的加速布局,足见该靶点在癌症免疫治疗中的火热态势。

 

 

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