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非小细胞肺癌PD-1/PD-L1通路及其与EGFR突变的关系

发表于 2018-10-25

肺癌是导致癌症相关死亡的主要原因,在全世界所有恶性肿瘤中发病率和死亡率最高。肺癌的发病率超过160万例/年,占所有新诊断癌症的13%,140万例/年死亡占所有癌症相关死亡的18%。特别是在中国,肺癌的发病率和死亡率都是世界上最高的。

在各种类型的肺癌中,非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)占所有病例的80% - 85%,超过70%被诊断为不可切除的晚期疾病。虽然在优化NSCLC治疗方面取得了很大进展,但NSCLC患者的预后仍然较差,5年总生存率(OS)在所有分期中占15%。

目前,治疗晚期NSCLC的关键是通过细胞毒性药物或靶向小分子抑制剂直接抑制肿瘤细胞的生长。然而,基于铂的化疗的反应率只有20% - 35%,中位OS为10-12个月,而使用酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的靶向治疗不能显著延长OS,而且最终复发或进展是不可避免的。因此,迫切需要新的治疗策略。

鉴于癌症已被人类免疫系统所识别,并且在某些情况下免疫系统可以消灭肿瘤,许多临床医生在过去几十年里将免疫疗法视为非小细胞肺癌的一种治疗方式。已经发现慢性炎症增加中性粒细胞,减少淋巴细胞,增加细胞因子释放和白细胞介素分泌,以减少肺癌细胞凋亡。直到最近,NSCLC对免疫检查点封锁的反应出现了一个有希望的突破,表明NSCLC是一种免疫靶向性疾病。

T细胞在复杂的人体免疫系统网络中起着关键的作用。T细胞阻碍了肿瘤的发展,但不幸的是,肿瘤也可以通过所谓的免疫检查点,如CTLA-4、PD-1PD-L1等,阻止T细胞的持续反应。对小鼠模型的研究表明,抑制免疫检查点的操作可以减少T细胞对肿瘤的反应。此外,我们知道NSCLC诱导促肿瘤免疫抑制的变化来逃避免疫系统,这些变化可以由抑制剂引起。因此,免疫检查点抑制剂可以恢复T细胞的活性,从而阻止NSCLC的肿瘤逃逸。

PD-1和PD-L1作为癌症免疫治疗的机制

PD-1,搞笑总科的1型跨膜蛋白,由一个细胞外的氨基端IgV-like域,一个跨膜域和胞质尾参与抑制信号传输轮回表示激活免疫细胞类型包括T细胞、B细胞、自然杀伤(NK)细胞,NKT细胞,树突状细胞(dc)、巨噬细胞和宿主组织,效应T细胞的表达与本构抗原暴露有关,PD-1已成为T细胞无应答或衰竭的标志。

PD-1有两种已知的配体,PD-L1 (B7- h1)和PD-L2 (B7- dc),属于B7家族。PD-L1是主要的配体,表达于造血细胞,包括T细胞、B细胞、DCs、巨噬细胞和肥大细胞,以及许多非造血细胞,包括内皮细胞和许多上皮细胞。PD-L1在头颈部、肺、胃、结肠、胰腺、乳腺、肾脏、膀胱、卵巢、子宫颈等多种器官发生的肿瘤,以及黑色素瘤、胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤和各种白血病等肿瘤上表达,从而抑制pd -1表达的T细胞介导的有效抗肿瘤免疫应答。

PD-1和pd - 1l相互作用,抑制T细胞GATA-3、T-bet等多种转录因子的表达。此外,PD-1/PD-L1相互作用抑制CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的增殖、存活和效应功能,从而诱导肿瘤浸润T细胞凋亡。异位PD-L1在同种异体移植模型中表达促进肿瘤细胞脱离CTL控制。

此外,PD-L1表达在调节性T细胞(Tregs)分化和维持其抑制功能中起着关键作用。由于treg是肿瘤微环境中肿瘤特异性免疫应答的重要抑制剂,PD-1/ pd - l1介导的treg的生成可作为肿瘤免疫逃避的另一层保护。因此,阻断PD-1或PD-L1可通过效应T细胞激活和Treg抑制激活抗肿瘤活性。此外,PD-1/PD-L1相互作用可促进CD4+ T细胞分化为FOXP3+ treg细胞,进一步抑制免疫系统,导致癌症患者外周血免疫耐受。PD-1阻滞的影响也可以部分通过B细胞或NK细胞介导。体外研究发现PD-1可以抑制B细胞受体的刺激信号,将PD-1基因片段转染到B淋巴瘤细胞系后,导致B细胞活化恢复。据报道,B细胞抗原受体信号通过诱导PD-1表达抑制B细胞的增殖和功能,而肿瘤产生的IL-18通过促进PD-1表达抑制NK细胞的功能。

在基因水平,肿瘤细胞可以通过多种致癌信号通路的激活PD-L1表达涉及IFN-γ/ JAK2 /干扰素,PI3K,碱/ STAT3 MEK / ERK / STAT1 MYD88 / TRAF6or接触产生的炎性细胞因子如IFN-γ浸润免疫细胞。

完全,PD-L1 / PD-1交互影响中发挥着重要作用的特异性T细胞凋亡,抑制免疫反应的肿瘤,肿瘤和免疫逃避,抑制PD-1 / PD-L1通路可能会妨碍激活效应T细胞的增殖,导致肿瘤逃避死亡的ctl,导致抗肿瘤免疫反应的减弱。

PD-L1阻滞肿瘤免疫治疗

鉴于PD-1高度表达在人类肿瘤和循环肿瘤特异性T细胞淋巴细胞浸润,并一起PD-L1表达式是在许多癌症与预后相关,这表明PD-L1表达式是肿瘤免疫逃避机制是合理的考虑的封锁PD-1 / PD-L1交互可能是一个有前途的抗癌免疫疗法。

在小鼠肥大细胞瘤模型上过表达PD-L1可抑制体外肿瘤定向T细胞毒性,促进肿瘤特异性T细胞凋亡和免疫逃避,通过抗体介导的PD-L1阻滞来中和这些作用。此外,在多个实验中,阻断PD-L1可以促进表达PD-L1的肿瘤的免疫介导的破坏。

PD-L1表达对肿瘤预后的临床意义尚存争议,一些研究的预后较差,另一些研究的预后较好。但目前的共识是在PD-1或PD-L1阻断的临床前模型中没有发现显著的不良免疫相关事件(irAE)。总的来说,PD-1或PD-L1的治疗阻断可能打破这些多层次的免疫抑制,使有效的抗肿瘤T细胞反应。

在非小细胞肺癌的研究

在NSCLC中CD8+ T细胞中PD-1过表达表明各种细胞因子的产生和T细胞的增殖减少。在19% ~ 100%的NSCLC肿瘤病例中发现PD-L1表达异常,且预后不良。另一方面,PD-L1+细胞较邻近肺实质明显增加,NSCLC细胞PD-L1表达也与预后不良、OS缩短相关。因此可以看出,通过阻断PD-1相互作用,肿瘤特异性T细胞可以在NSCLC细胞上充分发挥其作用机制。

迄今为止,已经发现了一些通过阻断PD-1或PD-L1来抑制PD-1通路的抗体。

Nivolumab

Nivolumab (BMS-936558)是一种完全阻断PD-1受体的完全人IgG4抗体。一期试验结果显示,在129名先前治疗的晚期NSCLC患者中,客观反应率(ORR)为17%。虽然队列中PFS的中位数为2.3个月,OS的中位数为9.9个月,但这些响应的患者享受了持续的福利。具体来说,2年的OS率为24%,许多患者在持续治疗96周后仍处于缓解状态。

nivolumab最关键的临床数据来自于一项Ib期剂量递增研究,纳入了269名患有包括非小细胞肺癌在内的各种进展性实体瘤的患者。伊拉克的发病率(腹泻,皮疹)似乎很少和可容忍。

在其他研究中,nivolumab还与铂联合检测了一线NSCLC, ORR为33%,AE为3级或4级49%,大部分AEs可归因于化疗。

在上述试验中,患者一般接受抗pd -1抗体直到病情进展1 - 2年。如果研究参与者获得持久的反应,然后在停止治疗后取得进展,在进展时有机会重新挑战。

Lambrolizumab

Lambrolizumab (MK-3475)是一种针对PD-1的人源化IgG4抗体。在一项纳入晚期实体肿瘤患者的I期开放标签剂量递增研究中,1例鳞状非小细胞肺癌患者观察到未证实的部分反应的临床活动。

BMS-936559(以前是MDX-1105)是一种完全人类的pd - l1特异性IgG4单克隆抗体。一项评估其抗肿瘤活性的I期研究报告显示,非小细胞肺癌患者的ORR为10%。无肺炎病例报告。

PD-1/PD-L1表达与EGFR/KRAS表达的相关性

在上述临床试验中,只有一部分患者对PD-1阻滞有反应。NSCLC是一种以驱动突变定义的分子亚群为特征的疾病,每个亚群具有不同的临床病理特征和靶向治疗潜力。因此,探讨表达PD-1或PD-L1的非小细胞肺癌的临床病理特征及分子联系,可能是抗PD-1/PD-L1免疫治疗的候选药物。

众所周知,NSCLC患者中最常见的突变致癌基因之一是EGFR,它是酪氨酸激酶超家族的一个成员。表皮生长因子受体与细胞外配体结合,使二聚和auto-phosphorylate犹豫,表皮生长因子受体作为细胞信号通路中的关键调控分子,促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移.EGFR vegf在40 - 80%的非小细胞肺癌,和表达水平与表皮生长因子受体酪氨酸激酶域突变。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)用于晚期NSCLC的治疗已有多年的历史。不幸的是,只有一部分NSCLC患者对EGFR-TKIs敏感。尽管有最初的反应,肿瘤通过获得EGFR (T790M)的二次点突变或其他基因的额外改变而变得对tki耐药,这些基因绕过了从突变的EGFR发出持续信号的要求。

初步结果表明,PD-L1表达可能与对PD-1阻滞反应的高可能性有关,但与治疗反应相关的可靠生物标志物仍不清楚。EGFR通路的激活可能通过激活调节性T细胞或降低T细胞趋化剂水平来抑制小鼠黑色素瘤模型中的免疫反应。另外,KRAS、BRAF、ALK等基因也很重要。

PD-1/PD-L1表达与EGFR表达的相关性存在争议。Gettinger等认为EGFR或KRAS突变状态与nvolumab对NSCLC患者的应答率无关。Akbay等发现EGFR通路激活诱导PD-L1表达,帮助NSCLC肿瘤逃避抗肿瘤免疫应答。已经观察到EGFR信号不受其对细胞增殖和存活的影响。D’incecco等发现PD-1阳性状态与KRAS突变的存在显著相关(P = 0.006), PD-L1阳性状态与EGFR突变的存在显著相关(P = 0.001)。PD-L1阳性表达患者对EGFR-TKIs的敏感性高于PD-1阴性患者,进展时间较长,OS较长(P = 0.09)。Mu等观察到I期NSCLC患者PD-L1过表达率为39.9%(65/163),但PD-L1表达与EGFR/KRAS/BRAF/ALK表达无显著相关性。同样,Zhang等人发现肺腺癌PD-L1表达与EGFR/KRAS表达无显著关系。

综上所述,不仅是EGFR基因,还有KRAS、BRAF、ALK等几个基因,在现有研究结果的基础上,都不能作为评价PD-1/PD-L1通路阻滞效应的满意生物标志物。

PD-L1免疫疗法的未来

目前急需解决的问题包括抗体使用的起始时间点、给药时间、与其他治疗方式的结合、优先人群的识别和抗体耐药性的克服。

结合其他治疗方式,CTLA-4和PD-1独特的分子和细胞机制提示这些通路的联合治疗策略可能对癌症免疫治疗有协同作用。CTLA-4和PD-1联合阻滞剂的临床前模型在毒性没有显著增加的情况下显示出良好的效果。建立单药治疗组检查点阻断抗体的临床活性,下一步是评估联合用药的安全性和活性。

值得注意的一点是PD-1/PD-L1靶向治疗的机制与化疗不同,目前的分子靶向治疗有一定差异。因此,需要新的治疗效果评估标准。针对另一种广泛应用的抗肿瘤免疫治疗,细胞因子诱导的杀伤细胞治疗,我们提出了初步的疗效评估体系,推测PD-1/PD-L1靶向治疗体系在一定程度上类似。

此外,T细胞、B细胞、NK细胞、NKT细胞、DCs和巨噬细胞对PD-1阻滞剂的抗癌活性的相对贡献应该更加明确,因为PD-1在所有这些类型的免疫细胞上都有表达。

总之,PD-1和PD-L1是肿瘤发生发展的重要检查点。PD-1/PD-L1通路是治疗NSCLC很有前途的靶点,其与EGFR/KRAS突变的相关性需要逐步研究证实。

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