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分析揭示了现在临床试验中新的癌症治疗的基因组效应

发表于 2018-10-11

一种新型抗癌药物如何发挥作用的分子机制的转变,可能有助于更好地确定一系列癌症患者的最佳治疗方法。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院(Perelman School of Medicine)癌症生物学副教授埃里克·J·布朗(Eric J. Brown)博士领导的一项研究在《分子细胞》(Molecular Cell)中描述了这一发现。

布朗的研究小组利用老鼠和人类细胞,包括联合第一作者Nishita Shastri和Yu-Chen Tsai在内,鉴定了超过500个DNA位点,这些位点需要一种名为ATR检查点激酶才能在复制时不被破坏。这些位点的特征是DNA构建块不断重复,阻碍了DNA的正常复制。当ATR激酶作为虚拟的“减震器”起作用,以消除复制过程中不平坦的部分时,这些“基因组坑洞”的有害影响就会减少。重要的是,ATR抑制剂会导致DNA断裂,这是该药物抗癌作用的关键。

ATR和PARP酶是DNA损伤反应(DNA Damage Response, DDR)的一部分,这种反应被癌细胞用来在高水平的复制应激和DNA修复缺陷中生存下来。因为癌症的生存依赖于DDR,所以用ATR抑制剂阻止这一过程对癌细胞比正常细胞更具毒性。因此,DDR药物如ATR和PARP抑制剂可能比标准疗法更有效。

Brown说:“DDR抑制剂的临床应用通常基于癌细胞中特定蛋白水平或功能的改变,这种方法旨在提高治疗效果。”“然而,ATR抑制剂的作用可能不仅仅基于与癌细胞中缺陷基因表达的致命相互作用,还取决于依赖ATR酶稳定的重复DNA的状态。”

ATR抑制剂目前正用于多种癌症的临床试验,包括肺癌、结肠癌、胰腺癌、淋巴瘤、白血病等。Penn最近开展了一项临床试验,由Fiona Simpkins博士领导,她是妇产科副教授,研究ATR抑制剂和PARP抑制剂联合治疗复发性卵巢癌的好处。“ATR抑制剂可以帮助PARP抑制剂在不同的临床情况下更有效的工作,包括克服PARP抑制剂的耐药性,”Simpkins说。

“虽然还为时过早如何检测特定DNA序列打破由于ATR抑制将被应用在诊所,基因组本身的想法,不只是表达的蛋白质,可能会影响反应的治疗是一个新颖的概念值得探索,”布朗说。

宾夕法尼亚大学的研究小组计划监测这些重复DNA位点,作为ATR抑制剂联合临床试验的一部分,该临床试验旨在识别将治疗效果最大化的生物标志物。

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