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发现可以导致更好的白血病治疗

发表于 2018-08-10

之前的研究表明,急性髓细胞白血病患者在一种名为NPM1的基因中也有特定的突变,其化疗缓解率较高。大约三分之一的白血病患者具有这种有利的突变,但直到现在,它如何帮助改善结果仍然未知。

伊利诺伊大学芝加哥分校的科学家在JCI Insight杂志上报道了这种突变如何帮助改善患者对化疗的敏感性。


NPM1基因编码的蛋白质影响另一种称为FOXM1的蛋白质的位置和活性。FOXM1激活其他促癌基因,并且已发现其在癌细胞中升高。FOXM1的存在,尤其是高水平,是癌症患者治疗效果更差和生存率降低的有力预测因素。当NPM1基因突变时,FOXM1不能激活额外的癌基因,因此具有这种突变的患者往往对化疗反应更好。在没有有益的NPM1突变的患者中靶向和丧失FOXM1的药物可能有助于提高化疗的疗效。

急性髓性白血病(AML)是骨髓癌。在AML中,通常会分化为血细胞的干细胞反而不加检测,不能发育成成熟的血细胞。AML患者因不受控制的感染而死亡的风险很高,容易疲劳并且由于缺乏足够数量的携氧红细胞而导致器官损伤。由于有助于血液凝固的细胞数量较少,它们也存在危险出血的高风险。众所周知,NPM1基因突变患者对标准化疗的反应较好,高达80%的患者得到治愈,而没有突变的患者只有40%。

在之前的研究中,由分子遗传学副教授Andrei Gartel领导的UIC研究人员发现,NPM蛋白的作用之一是稳定FOXM1并将其保持在可以激活其他癌症促进基因的细胞核中。

Gartel和他的同事们确定,当NPM1基因发生突变时,FOXM1会从细胞核移出并进入细胞的细胞质,在那里它不能与DNA相互作用。这可以解释为什么具有这种NPM1突变的患者对化疗具有更好的反应并且不太可能复发。

在他们目前的研究中,Gartel和他的同事进一步探讨了NPM1FOXM1AML患者中的关系。

研究人员分析了来自77AML患者的活检组织摄取的骨髓细胞,结果发现FOXM1在细胞核中的存在是个体患者治疗效果不佳的强有力预测指标。

当我们查看患者的病历时,我们发现那些存在于癌细胞核内的FOXM1患者治疗效果更差,化疗耐药率更高,存活率低于细胞核中没有FOXM1的患者,UIC医学院临床医学助理教授,该论文的第一作者Irum Khan博士说。

在用过量产生白血病的FOXM1过量产生的小鼠中,在用通常用于治疗AML的药物阿糖胞苷治疗后,与具有AML和正常水平的FOXM1的对照小鼠相比,小鼠具有更多的残留疾病。

我们的研究结果表明,FOXM1的过度表达直接诱导了化疗耐药性,这与我们在分析患者的FOXM1水平及其治疗结果时所看到的相符,Khan说。

接下来,研究人员证明,他们可以使用一种名为ixazomib的新型口服药物在实验室培养的患者AML细胞中产生治疗反应,该药物被批准用于治疗另一种称为多发性骨髓瘤的癌症。在当前的论文中,Gartel和他的同事们表明,ixazomib的作用部分在于抑制FOXM1

当用ixazomib加用于治疗AML(阿糖胞苷和蒽环类抗生素)的标准化疗药物治疗患者癌细胞时,与单独的标准化疗相比,细胞显示出更高的死亡率。当加入标准化疗时,Ixazomib产生了协同的化疗反应,Gartel说。我们认为这是由ixazomib抑制FOXM1的活性引起的。

对于没有这种有益突变的患者经常面临化疗抗性的新方法存在着真正尚未得到满足的需求,汗说。抑制FOXM1与标准治疗相结合的药物,如伊沙唑嗪,应该会产生更好的结果,但最终需要进行临床试验来证明这一理论。


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