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不同的疾病引起不同的T细胞损耗

发表于 2018-05-16

人体免疫系统与长期持续感染和癌症等其他慢性疾病之间的斗争会导致长期僵局。随着时间的推移,战斗中疲惫的T细胞逐渐枯竭,使细菌或肿瘤处于优势地位。利用来自多个分子数据库的数据,宾夕法尼亚大学Perelman医学院的研究人员已经发现了九种不同类型的耗尽T细胞(“Tex”),这可能对抗慢性感染,自身免疫和癌症。

资深作者John Wherry博士说:“用尽的T细胞是一种离散的细胞谱系,已经成为慢性感染和癌症的重要免疫治疗靶点。”微生物学教授兼免疫学研究所所长John Wherry博士说。“现在,我们知道疲惫的T细胞是一组多样化的免疫细胞。”

在过去的十年里,Wherry的实验室一直在描述这些疲劳细胞群。总体而言,当正常的T细胞耗尽时,它们的生殖和抗肿瘤能力出现缺陷。Tex还在其表面上表达抑制性受体蛋白质,其停止关键的生物化学途径,引起基因表达控制的改变,改变代谢以制造能量以抵抗感染和肿瘤,并防止发展最佳免疫功能。

靶向由Tex表达的这些抑制性受体如PD-1或CTLA-4的新型高效免疫疗法已经在黑色素瘤和其他疾病患者中显示出显着效果,并有可能对抗乳腺癌,卵巢癌和其他癌症。尽管Tex在动物模型中对检查点阻断药物的反应有所牵连,但是它们在人类中的治疗反应或失败的潜在免疫学机制现在才被认真研究。

“枯竭的T细胞非常多样化,所有类型的T细胞也是如此,”Wherry说。“这种纯粹的多样性是人类免疫系统的标志,必须基本上有办法对一个人在一生中可能遇到的每一种细菌做出反应。”

了解了这一点,宾夕法尼亚大学的研究小组询问了Tex池的多样性揭示了疾病本身及其病人的病程。他们开发了一种检测方法,通过将它们与其他类型的T细胞以及HIV病毒血液中的Tex群体进行比较,来调查控制Tex中基因表达的分子,这些病毒的病毒载量控制良好。

接下来,他们确定了核心消耗特异性基因,并确定了艾滋病病毒不受控制的人群和人类肺癌患者的Tex群体中疾病引起的分子变化。利用这些数据,Tex在转录因子和抑制性受体方面分为九类不同的表达模式。

由于群体与特定疾病类型和进展的关系,该团队的目标是使用Tex群集的签名来评估患者的总体免疫健康状况和对某种疗法的反应可能性。“我们希望能够根据患者耗尽的T细胞库及其个体特征选择和定制免疫疗法,”Wherry说。

在免疫治疗临床试验的背景下将这种类型的评估应用于耗竭的T细胞可能会确定患者更可能受益于特定类型的联合免疫治疗,并可能指出特定类型的应对感染或癌症的耗尽T细胞的潜在机制。

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