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科学家们摒弃了腓骨肌萎缩症的治疗方法

发表于 2018-03-09

约2,500人中有1人患有称为Charcot-Marie-Tooth(CMT)的退行性神经疾病。这种疾病通常在儿童中被诊断出来,他们可能会失去散步和用手掌握运动技能的能力。目前尚无法治愈。


斯克里普斯研究所(TSRI)的科学家们现在已经展示了开发治疗疾病亚型CMT2D的途径。正如他们在Nature Communications杂志上报道的那样,通过使用小分子来恢复神经系统中正常的蛋白质功能,可能扭转这种疾病。


“这项研究为开发治疗药物提供了指导,”TSRI教授,该研究的高级作者Xiang-Lei Yang博士说。


重要的是,这项研究揭示了如何更好地理解CMT的根本原因可以指导研究人员治愈其他亚型。


侦探工作揭示了突变蛋白的新角色


这是一个谜题:CMT2D是由称为GlyRS的蛋白质突变引起的,该蛋白质在整个身体内由细胞表达。然而,这种疾病只会损害周围神经系统 - 手脚的神经。


除此之外,研究表明GlyRS主要影响称为蛋白质合成的过程,其中遗传信息被翻译成蛋白质。再一次,这个过程发生在所有细胞中,那么为什么手脚会受到最大的影响?


“我们的日常研究就像一个侦探角色,”TSRI高级研究员,研究的第一作者Zhongying Mo博士说。


这项新研究提供了答案:GlyRS在蛋白质合成之外发挥作用。


研究人员发现GlyRS中的突变触发了GlyRS和一种叫做HDAC6的蛋白质之间的不寻常的相互作用。正常情况下,HDAC6会调节称为乙酰化的过程,该过程在β-微管蛋白的形成微管中发挥作用。杨将微管与公路相比较。由于β-微管蛋白,信号蛋白和其他重要分子可以一起压缩,从脚尖发送信号到大脑。


但在CMT中,异常蛋白质与HDAC6的相互作用阻止了正确的β-微管蛋白乙酰化,从而使公路变成了一条土路。神经系统信号无法顺利运行,神经越长,道路越粗糙。因为我们最长的神经到达我们的脚和手,这一发现解释了为什么CMT2D在周围神经系统中最严重 - 尽管突变蛋白质在身体中无处不在。


在CMT2D小鼠模型中进行的进一步实验表明,研究人员可以通过注射小鼠阻断HDAC6的小分子干扰β-微管蛋白乙酰化来恢复正常的神经功能。尽管这种特殊的小分子对人类来说并不安全,但杨和莫认为类似的分子可能会作为未来的CMT2D疗法。


“能够积累所有证据并指向特定目标的情况令人兴奋,”莫说。


针对CMT的根本原因


杨和莫很高兴能够找到这个潜在的治疗目标,但他们的最终目标是治疗所有类型CMT的根本原因。要做到这一点,他们需要做更多像这样的研究,揭示疾病的基本病理。


从患者到患者,不同的突变可导致轻度或非常严重的症状。一些类型的CMT在婴儿期被诊断,而另一些类型在青春期之前不会出现。“这种变化是惊人的,”杨说。


既然研究人员知道GlyRS与HDAC6的相互作用,他们想研究CMT中突变蛋白在哪里引起问题。实际上,Yang实验室的一项早期研究发现了突变蛋白所产生的另一个问题,这与突变蛋白影响神经维持信号有关。杨希望未来的研究能够解决这些谜团,甚至展示一种方法来突出GlyRS本身。


“我们对这种疾病的认识在不断增加,”杨说。

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