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用于一线治疗慢性粒细胞白血病的Bosutinib

发表于 2018-01-05

用于一线治疗慢性粒细胞白血病的Bosutinib:三个人群吗?


BOSUTINIB(BOSULIF)是最新的酪氨酸激酶抑制剂,与伊马替尼相比,显示出优异的分子反应谱。一种口服双重SRC / ABL1抑制剂,该药物在临床前研究中显示具有对BCR-ABL1的有效抑制活性和对KIT和血小板衍生生长因子受体的最小活性,其具有潜在的优势有限的非血液学毒性特征。酪氨酸激酶SRC是SRC家族激酶的成员,其作为信号转导的关键调节剂起作用; 已经在几种恶性肿瘤中发现了SRC激酶的过度表达,例如肺癌,结肠癌,胰腺癌和乳腺癌。5,6


目前,每日500毫克剂量的博苏替尼目前被批准用于慢性粒细胞白血病(CML),作为二线或以后治疗,用于已经或不能耐受一线治疗的患者伊马替尼,达沙替尼(Sprycel),或尼罗替尼(Tasigna)。由于II期临床试验的良好结果,生产商进行了一项随机试验,比较了未经治疗的慢性粒细胞白血病患者(BELA试验)中的波舒替尼和伊马替尼。


BELA试验结果


在波素替尼和伊马替尼之间完全细胞遗传学反应的发生率没有显着差异,70%对68%,这是试验的主要目的。然而,与伊马替尼组相比,波舒替尼组在12个月时达到主要分子反应的比例较高,分别为41%和27%,反应时间较短,转化加速或爆发的比率较低相疾病。


胃肠道事件包括腹泻(70%比26%,P <0.001),呕吐(33%比15%,P <0.001),不良事件(任何等级)使用波素替尼与伊马替尼比较常见。丙氨酸转氨酶升高(ALT:33%比9%,P <0.001);天门冬氨酸转氨酶升高(AST:28%比19%,P <0.001)。(包括眼眶周围2%比14%,P <0.001;外周5%比12%,P = 0.006),肌痛(5%比12%,P = 0.010),肌肉中性粒细胞减少(13%比30%,P <0.001)和白细胞减少(9%比22%,P <0.001)。两组在心脏或血管事件方面没有差异。


虽然主要的分子反应不是BELA试验的主要终点,但是它被认为是更重要的终点,因为它代表BCR-ABL1转录本水平比完全细胞遗传学响应大约1个对数更深的反应,并且已经显示预测更长的完整细胞遗传学反应的持续时间。7然而,由于完全细胞遗传学反应被选为主要终点,并有治疗组间没有差异,试验技术上没有满足其主要目的。


BFORE试验结果


因以在波舒替尼臂主要分子响应的41%的发生率,制造商赞助的第二个试验中,被称为BFORE,具有相同的设计,只是这一次主要分子响应是主要终点; 本期“ASCO邮报”对BFORE审判进行了审查。本研究使用较低剂量的波舒替尼每日400mg,但与伊马替尼相比,在12个月的主要分子反应方面,波素替尼再次显示出优异的结果,分别为47%和36%,从而达到其主要终点。2此外,在12个月内完全细胞遗传学反应与伊马替尼臂,77%比66%相比是在波舒替尼臂优异。


在BELA和BFORE试验中,一个非常重要的特征是,波舒替尼组的主要分子反应时间短于伊马替尼组:在BELA试验中,波舒替尼组中位时间为37周,而对照组为72在伊马替尼的手臂上。主要分子反应达到12个月被认为是具有里程碑意义的实验室评估,因为主要的分子反应被认为是“最佳”反应,已经在许多研究中显示与更长的完全细胞遗传学反应和无事件生存。7,8美国国家综合癌症网络®(NCCN)肿瘤临床实践指南(NCCN指南®)),例如,表明在12个月内未达到主要分子反应的患者被认为是酪氨酸激酶抑制剂疗法的改变。9


主要分子响应的在两个12个月率BELA 1和BFORE
2个试验(41%和47%)与用尼罗替尼(用于300毫克剂量44%)观察媲美10和达沙替尼(46%)11当伊马替尼是比较药物(分别为22%和28%)。重要的是,与伊马替尼相比,bosutinib与尼罗替尼和达沙替尼在完成细胞遗传学应答和主要分子反应方面的相似性更高。


“在一线治疗CML中有效的酪氨酸激酶抑制剂列表中,Bosutinib是一个值得追加的新成员,其12个月的主要分子反应率与达沙替尼和尼洛替尼相当。


- Ellin
Berman博士波舒替尼的毒性特征与伊马替尼不同,胃肠道副作用,特别是腹泻,更频繁。然而,腹泻的严重程度通常较低,大部分使用洛哌丁胺或地芬诺酯/阿托品的患者均可缓解。波素替尼治疗组ALT升高更为常见; 在BFORE试验中,停用波舒替尼的最常见原因是肝酶升高。


在BELA 1和BFORE 2试验中,心脏副作用的发生率相似:BELA试验中,bosutinib为4%,伊马替尼为3%,BFORE研究中为5%vs 5%。在两个试验中,QTc延长是最常见的副作用。

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