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基于 BRCA1 表达的治疗未能改善非小细胞肺癌的生存期

发表于 2018-01-04

西班牙肺癌合作组织的研究者在 2017 年国际肺癌研究协会(IASLC)世界肺癌会议(日本横滨举行)上报告,在早期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中,使用 BRCA1 的表达不能作为定制化疗的方法。


据西班牙阿利坎特大学医院 ISABIAL Bartomeu Massuti 博士介绍,根据 BRCA1 水平进行辅助化疗的定制并未显着改善总生存期 - 研究的主要终点 - 在 III 期 SCAT 试验的淋巴结阳性切除的 NSCLC 一般患者群体中。Massuti 博士说:“我们的结论是,该试验不是阳性的,但它确实证实了 BRCA1 表达水平在早期 NSCLC 中的预后价值”。


研究依据


术后铂类化疗是切除淋巴结受累的非小细胞肺癌的标准治疗方法。BRCA1 是 DNA 修复途径中的一种酶,可调节对顺铂和抗微管剂的反应。具体而言,BRCA1 功能的丧失涉及对 DNA 损伤性化疗如顺铂的敏感性,也可能涉及对纺锤体毒素如紫杉烷的耐药性。


“BRCA1 是同源重组途径的关键组成部分之一。我们知道 BRCA1 可影响预后。当肿瘤水平高时,病程预后不良。水平低,预后好。我们也知道,基于该事实,我们可以定制治疗,”Massuti 博士在新闻发布会上说。


该研究的假设是,BRCA1 水平低的患者对顺铂更敏感,而高水平患者对顺铂有更强的耐受性,对多西他赛更敏感。


SCAT 详情


多中心随机 III 期 SCAT 试验评估了根据患者 BRCA1 表达进行个体化的化疗方案。对照组的中位 mRNA BRCA1 水平为 12.09;在实验组中,低水平表达组为 4.84,中间水平表达组为 13.16,高水平表达组为 30.75。


我们的结论是该试验不是阳性的,但它确实证实了 BRCA1 表达水平在早期 NSCLC 中的预后价值。— Bartomeu Massuti, MD


手术后,将 500 例(中位年龄 63 岁)II 期和 III 期 NSCLC 患者以 1:3 的比例随机分配到对照组(顺铂/多西他赛 3 个周期)或 3 个实验组中的 1 个,其中 BRCA1 水平低的患者接受顺铂/吉西他滨;中间水平的患者接受顺铂/多西他赛;高水平的患者接受单独多西他赛。


主要终点是总生存期。统计学假设是,对照组的预期 5 年生存率 45% 可用实验方案增加 20%。


主要终点未达到,但观察到一些差异


中位随访 53 个月后,对照组的中位总生存期为 69.3 个月,三个实验组合为 82.4 个月。Massuti 博士报告说,虽然观察到数值差异,但无统计学意义(风险比 [HR] = 0.946)。


实验组中,接受顺铂/吉西他滨治疗的低水平 BRCA1 组患者(42.2% 的患者)的中位生存期为 74.0 个月,接受顺铂/多西他赛治疗的中间水平 BRCA1 组(30% 的患者)为 80.5 个月和接受单独多西他赛的高水平 BRCA1 表达组(27.6% 的患者)为 80.2 个月。他说:“在根据 BRCA1 水平进行治疗的实验组中,三组患者的生存期差异不大”。


然而,BRCA1 水平确实对结果有所影响。对照组的总生存期为低表达者 82.4 个月,中间表达者未达到此数值,而高水平 BRCA1 表达者为 40.1 个月。他评论说,在 BRCA1 表达水平高的对照组患者中观察到的不良预后证实了 BRCA1 的预后能力。


更高的 BRCA1 表达与男性、鳞状组织学、以及目前或之前的吸烟有关。表 1 提供了 BRCA1 亚组的治疗效果。


他继续表示:“在 BRCA1 表达水平低的亚组中,我们已发现顺铂加吉西他滨优于顺铂加多西他赛”。“对于 BRCA1 高的患者,接受多西他赛+顺铂或单独多西他赛的患者的中位生存期相同”。


BRCA1 在 NSCLC 中的表达


BRCA1 是 NSCLC 关键通路中的一种酶,BRCA1 的表达是一个重要的预后因子,可能与铂类药物的敏感性有关。


III 期 SCAT 试验测量了 500 例切除患者的 BRCA1 水平并相应地定制化疗;对照组接受顺铂/多西他赛。


定制治疗未改善总生存期。对照组的中位生存期为 69.3 个月,三个实验组合并的中位生存期为 82.4 个月。


在低表达者中,顺铂/吉西他滨(74 个月)的生存期优于顺铂/多西他赛(40.1 个月)。在高表达者中,单独多西他赛组的生存期(80 个月)与顺铂/多西他赛组(未达到)相似。


尽管在对照组中,BRCA1 水平、年龄和 N 分期均是单变量分析中生存期的显着预测因子,但在多变量分析中,BRCA1 仍然是唯一的预测因子。与其他组相比,单独使用多西他赛组的剂量延迟和减量明显没那么频繁(P <0.001)。单药多西他赛治疗组患者中,有更多患者无疾病存活(43.6%)。未接受顺铂治疗的患者中,非癌症相关死亡率有下降的趋势。


一个重要的发现是对于 BRCA1 水平高的患者,不用顺铂的化疗并不有害。研究者总结说,这些患者可能能够避免顺铂的毒性而不影响生存期。

免疫治疗

 


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