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PD-L1免疫疗法是如何治疗非小细胞肺癌的?

发表于 2018-11-01

近年来,免疫疗法彻底改变了晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗标准。免疫检查点抑制剂,从根本上阻断程序性细胞死亡受体-1 (PD-1)及其配体,程序性细胞死亡配体-1 (PD-L1)作为非小细胞肺癌的新型治疗策略,在疗效上明显优于化疗。

最近,这些免疫检查点调节剂中有几个获得了对晚期NSCLC治疗的监管批准,例如Nivolumab(Opdivo)、Atezolizumab(Tecentriq)和Pembrolizumab(Keytruda)在一线和二线治疗中的应用,以及最近在局部晚期疾病的放化疗后使用Durvalumab进行维护。肿瘤细胞中PD-L1的表达可以预测几种肿瘤类型对PD-1抑制剂的反应。因此,免疫组化(IHC)评估PD-L1表达目前被用作临床决策工具来支持NSCLC患者使用检查点抑制剂。然而,PD-L1作为“最终的”生物标志物的价值是有争议的,因为它的检测被许多未解决的问题所困扰,比如不同的染色平台和抗体的使用,评估PD-L1的细胞类型(肿瘤和免疫细胞),PD-L1阳性的阈值,或者样本采集的来源和时间。因此,新的生物标志物,如肿瘤突变负担和新抗原,以及反映宿主环境(微生物组)或肿瘤炎症微环境(基因表达签名)的生物标志物正在被探索,作为IHC更可靠和更准确的替代方案来指导非小细胞肺癌检查点抑制剂的治疗选择。

免疫系统通过一种叫做免疫编辑的动态过程在癌症中扮演着重要的双重角色。在大多数情况下,先天和适应性免疫反应抑制肿瘤生长,并在所谓的“消除”阶段或免疫监测中破坏癌细胞。然而,肿瘤可以通过几种机制进入"逃离"的阶段通过招募免疫抑制细胞,产生免疫抑制细胞,产生免疫抑制细胞因子,在t细胞的肿瘤抗原展示中发现缺陷,或者通过表达负协同刺激分子,也就是t细胞抗体,例如细胞毒性t淋巴细胞-4(CTLA-4),程序性细胞死亡-1 (PD-1)和程序性细胞死亡配体-1 (PD-L1)。通过这样做,肿瘤可以破坏正常的免疫系统,有利于它们的进展。在早期非小细胞肺癌(NSCLC)中,约有40%的人白细胞抗原杂合性丧失,这是NSCLC进化过程中免疫逃逸的一个标志,使新抗原亚克隆负担高,载脂蛋白B mRNA编辑催化多肽样胞苷脱氨酶(APOBEC)介导的诱变、细胞溶解活性的上调和PD-L1的表达成为可能。

克服肿瘤免疫逃避的最成熟的治疗策略之一是通过调节免疫检查点配体-受体相互作用来调节t细胞信号,从而激活T细胞介导的抗肿瘤活性。在正常状态下,这些免疫检查点感受器的作用是限制和扩大t细胞激活反应的持续时间,防止对正常组织的损害,为免疫激活提供一种天然的平衡。事实上,针对CTLA-4、PD-1和PD- l1通路的抗体的药理设计已经在不同肿瘤类型的几个试验中证明了有效性,目前利用PD- l1在肿瘤组织中的表达来选择PD-L1阻滞剂治疗的患者。

在此,我们旨在回顾PD-L1作为非小细胞肺癌生物标志物的免疫组化评价的主要问题,综述其在临床上作为预测诊断试验的最实际问题,并探讨PD-L1以外的免疫检查点抑制剂反应的其他新的预测生物标志物。

免疫疗法已经在非小细胞肺癌治疗领域站稳脚跟。免疫检查点调节器的治疗性阻断,主要集中于PD-L1轴,通过恢复t细胞反应,从而提高了肺癌患者的临床疗效,从而提高了宿主对肿瘤的免疫。即便如此,确定哪些患者将从这些药物中获益最大仍是一个有待解决的问题。尽管PD-L1蛋白表达检测有其固有的分析和预测局限性,但它仍是目前临床选择免疫检查点抑制剂治疗的生物标志物。为了实现协调,目前正在进行平台间的一些交叉验证研究,这对于实现IHC检测之间的标准化至关重要。与此同时,通过前瞻性研究评估细胞学标本作为PD-L1检测的替代组织样本,以及结合新的和更精确的免疫预测生物标志物(如TMB),以验证它们是免疫治疗反应的可靠预测因子。

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